стандартные режимы терапии и новая схема низких доз

Около 25 лет назад в мировой научной литературе появились первые сообщения о возможности перорального применения изотретиноина (13–цис–ретиноевая кислота – Роаккутан®, «Ф. Хоф­фманн–Ля Рош Лтд.», Швейцария) для лечения тяжелых форм угревой болезни. Терапевтический триумф данной методики при сложных воспалительных и склерозирующих формах акне, других дерматозах (например, розацеа) подтверждался многочисленным, постоянно увеличивающимся из года в год числом солидных публикаций, что с позиций доказательной медицины позволило не только достоверно оценить клиническую эффективность препарата, но и объективизировать его переносимость, а также составить четкий спектр показаний и противопоказаний.

Clinic of ance and skin reabilitation of Cosmetology Center "Danaya"

Update data concerning pathogenesis, clinical manifestations as
well as treatment of acne are presented. The principal criteria for prescribing
of oral methods of therapy in patients with acne are described. The authors
have showed high effectiveness of systemic retinoids in all forms of acne
disease. Key words: hardly treatable acne, systemic therapy.

В настоящее время возраст возникновения угревой сыпи изменился от среднего
школьного к подростковому и даже к началу первого двадцатилетия жизни.

Угревую сыпь больше не следует трактовать просто как "подростковые
прыщи". Теперь акне доставляют социальные и психологические неприятности
не столько школьникам, сколько лицам, занятым трудовой деятельностью и
получающим дальнейшее образование.

На международных конгрессах дерматологов проблеме акне, распространённости
данного заболевания и современным способам лечения был посвящен не один
сателлитный симпозиум. Cunliffe — известный ученый, много лет плодотворно
работающий по проблеме угрей, — подчеркивает, что во всём мире акне стало
не просто больше, а увеличилось количество трудноизлечимых форм. Может
быть, сказывается ухудшение экологии в целом, снижение чувствительности
известной патогенной флоры к антибиотикам и др.

В патогенезе акне имеют значение четыре взаимосвязанных фактора: патологический
фолликулярный гиперкератоз, избыточное образование секрета сальных желез,
размножение Propionibacterium acnes (P. acnes) и воспаление. Кроме этого,
на характер и объём секреции сальных желез влияют андрогены, что также
может играть важную роль в патогенезе акне.

У больных, страдающих угревой сыпью, значительно увеличивается образование
кожного сала, что обычно коррелирует с тяжестью заболевания. Секрет сальных
желез является субстратом для размножения P. acnes. При этом происходит
липолиз кожного сала бактериальными липазами до свободных жирных кислот,
которые, в свою очередь, способствуют воспалению и образованию комедонов.

У больных с акне P. acnes размножаются и играют ключевую роль в воспалительной
фазе заболевания. Когда содержимое фолликула попадает в собственно кожу,
возникает асептическое воспаление. В зависимости от локализации и распространённости
воспаления формируются папулы, пустулы и кисты. В связи с вышеперечисленным
для рациональной терапии угревой сыпи нам важно решить следующие основные
задачи:

• уменьшить влияние андрогенов на сальные железы,
• снизить образование кожного сала,
• уменьшить воспаление,
• уменьшить количество P. acnes,
• восстановить аномальную десквамацию фолликулярного эпителия.

Рациональное лечение основывается на правильной клинической оценке.
Следует определить длительность течения акне, тяжесть и локализацию поражения.

Одно местное лечение может быть показано только при лёгких или средней
тяжести невоспалительных акне, лёгких поверхностных воспалительных акне
без образования рубцов, а также в качестве дополнения к пероральной терапии
средней тяжести или тяжёлых акне.

Системная терапия обязательно сочетается с местной и показана для лечения
больных средней тяжести и тяжёлыми акне, особенно в случае образования
рубцов или склонности к психоэмоциональным расстройствам. Многолетний
опыт показал, что самые тяжёлые формы угрей прекрасно излечиваются препаратом
из класса ретиноидов — Роаккутаном. Клинический опыт показывает, что он
может вызывать длительные ремиссии или излечение у большинства больных.
Роаккутан уменьшает продукцию кожного сала на 80%. Отмечается значительное
снижение комедогенеза и числа P. acnes в течение 4—8 недель от начала
лечения.

С этим препаратом я познакомилась около 20 лет назад, ещё работая в
Московском НИИ Косметологии МЗ РСФСР. По заданию Фармакологического комитета
СССР с целью регистрации там проводились клинические испытания Роаккутана
при лечении угревой сыпи. Результаты превзошли эффективность всех ранее
изучаемых нами подобных препаратов. За эти годы пролечено более 1,5 тысяч
больных угревой сыпью. Пожалуй, сейчас Роаккутан — один из самых известных
в мире препаратов для лечения угревой сыпи, что связано с его высокой
эффективностью и стойким эффектом. Лечение этим лекарственным средством
требует от врача большого опыта, так как каждому пациенту подбирается
индивидуальная доза в зависимости от тяжести, формы заболевания и веса
на каждом этапе лечения. В процессе лечения врач корректирует дозу с учётом
индивидуальной чувствительности к Роаккутану самого пациента. Под действием
Роаккутана происходит значительное уменьшение сальных кист, то есть тех
образований в коже, где локализуется воспаление. Этим объясняется стойкий
клинический эффект после лечения, так как устраняются основные условия
для размножения бактерий.

Когда Роаккутан только что появился, отбор больных зависел только от
клинической тяжести акне. За последние несколько лет показания к применению
Роаккутана при акне расширились. В литературе появились данные о безопасности
и эффективности использования Роаккутана при менее тяжёлых формах акне.
Критерии отбора больных с нетяжёлыми формами акне при лечении Роаккутаном
следующие:

• отсутствие эффекта или недостаточный эффект от традиционных антибиотиков
• рецидив после традиционных антибиотиков
  
• склонность к образованию грубых рубцов
• себорея, обилие закрытых комедонов, атером
• депрессивное состояние

Лечение роаккутаном требует от врача определенных навыков, поскольку пациенту подбирается индивидуальная доза в зависимости от формы и тяжести заболевания, а также массы тела на каждом этапе лечения. В процессе лечения врач корректирует дозу с учетом индивидуальной чувствительности к этому препарату.

Двадцать пять лет назад, когда Роаккутан только появился, его назначали исключительно больным с тяжелыми и распространенными формами акне. Шло время, накапливался опыт лечения угрей ретиноидами. В литературе появились данные о безопасности и эффективности использования изотретиноина при различных формах акне, в том числе среднетяжелых и даже легких. На сегодняшний день ситуация такова, что базовым показанием для назначения роаккутана по-прежнему остаются тяжелые формы акне: узелково-кистозная угревая сыпь, обширные поражения на лице, спине, груди. Наряду с этим W. Griffiths – известный специалист по проблеме акне – четко определил показания к пероральной терапии больных – тяжелые и среднетяжелые формы заболевания, а также легкие формы у больных, которые очень глубоко переживают свое состояние, имеют проблемы с социальной адаптацией, например личной жизнью или устройством на работу. Таким образом, выбор лечения должен, во-первых, основываться на тяжести заболевания и, во-вторых, учитывать реакцию на ранее проведенную терапию. По мнению W. Griffiths, при тяжелой узелково-кистозной форме акне терапия изоретиноином (роаккутаном) должна начинаться как можно раньше, так как эффект от антибиотиков даже в больших дозах в этих случаях бывает незначительным.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Побочные эффекты роаккутана хорошо известны. Это сухость кожи лица и губ, реже –слизистой носа и глаз, возможно шелушение кожи. Симптоматика зависит от дозы и

индивидуальной чувствительности: при снижении дозы проявления неблагоприятных эффектов уменьшаются. Для врача все эти симптомы являются своеобразным маркером для контроля дозы препарата.

Независимо от тяжести заболевания лечащий врач должен обязательно информировать пациента о возможных побочных реакциях и предпринять необходимые меря для их коррекции.

ТАБЛИЦА. Побочные эффекты роаккутана и способы их коррекции

ЭФФЕКТ	ЧАСТОТА	СПОСОБЫ КОРРЕКЦИИ И КОММЕНТАРИИ
Хейлит	96%	Наносить смягчающую мазь несколько раз в день
Дерматит лица	55%	Наносить некомедогенное увлажняющее средство
Сухость в носу	51%	Наносить на слизистую носа смягчающее средство. Может отмечаться носовое кровотечение, однако оно редко бывает тяжелым
Сухая кожа, кожный зуд, шелушение кожи, ирритационный дерматит	20-50%	Кожный зуд обычно обусловлен сухостью кожи. У некоторых больных может шелушиться кожа на ладонях и стопах. Могут развиваться экзематозные изменения. Необходимо использовать увлаж­няющие средстваилинаносить1% гидрокортизоновую мазь
Конъюнктивит	19%	Чаще отмечается у лиц, носящих контактные линзы. Для коррекции использовать препараты типа  «искусственная слеза»
Импетиго	7,5%	При развитии тяжелого хейлита, воспаления преддверия носа и дерматита можно заподозрить стафилококковое импетиго. Лечение проводится местными или пероральными формами антибиотиков
Артралгии и миалгии	15-35%	Обычно преходящие или эпизодические. Связаны с физической нагрузкой. В редких случаях требуется прием нестероидных противовоспалительных препаратов
Головная боль	5-16%	Обычно незначительная и не требует лечения. При тяжелой головной боли с нарушением концентрации внимания и нечеткостью зрения больной должен быть обследован для исключения доброкачественной внутричерепной гипертензии (частота 0,5%), Прекратить лечение и возобновить его с использованием меньшей дозы после улучшения состояния. Избегать одновременного применения с тетрациклином

ЭФФЕКТ

ЧАСТОТА

СПОСОБЫ КОРРЕКЦИИ И КОММЕНТАРИИ

Врач должен быть уверен, что:

— пациентка страдает тяжелой формой акне (узелково-кистозные, конглобатные акне или акне с риском образования рубцов); акне, не поддающиеся другим видам терапии;

— получен отрицательный результат достоверного теста на беременность до начала приема препарата, во время терапии и через 5 недель после окончания терапии; даты и результаты проведения теста на беременность необходимо документировать;

— пациентка использует не менее 1, предпочтительно 2 эффективных метода контрацепции, включая барьерный метод, в течение одного месяца до начала лечения Роаккутаном, во время лечения и в течение месяца после его окончания;

— пациентка способна понимать и выполнять все вышеперечисленные требования по предохранению от беременности;

Чем опасен роаккутан для беременных женщин

Роаккутан содержит высокие дозы ретиноидов – синтетических аналогов витамина А. Сегодня совершенно точно установлено, что высокие дозы этого витамина оказывают тератогенное действие, то есть вызывают различные аномалии развития у плода, что, очевидно, связано с подавлением пролиферации и дифференцировки клеток тканей. Это могут быть такие аномалии, как заячья губа и волчья пасть, не позволяющие ребенку нормально сосать и глотать. Могут возникать и более значительные аномалии, например, со стороны головного мозга (микроцефалия, гидроцефалия и т.д.), со стороны сердечно-сосудистой системы (различные пороки сердца) и других органов и систем. Кроме того, увеличивается риск невынашивания беременности.

Можно ли назначать Роаккутан женщинам?
Роаккутан назначать женщинам можно. Однако, принимая во внимание такое общеизвестное свойство Роаккутана, как тератогенность, женщинам детородного возраста Роаккутан показан только при соблюдении следующих особых условий:

• Она была проинформирована своим врачом об опасности, которую влечет за собой наступление беременности во время лечения Роаккутаном и в течение одного месяца после его окончания.
• Обследование на беременность, проведенное в пределах двух недель до начала лечения, дало отрицательный результат.
• Обследование на беременность следует проводить достоверными методами (например, определение ХГЧ в утренней моче) до начала лечения Роаккутаном; во время лечения ежемесячно; через месяц после прекращения лечения.
• Пациентка без перерывов принимает эффективные противозачаточные средства.
• Лечение Роаккутаном начинается только на второй-третий день следующего нормального менструального цикла.

Учитывая возможное вредное воздействие Роаккутана на еще не родившегося ребенка, такая форма как приложение к медицинской документации является обязательной. Давая письменное информированное согласие, пациентка подтверждает, что она наверняка понимает и будет выполнять указания врача, была информирована врачом об опасности возможного наступления беременности в ходе лечения, предупреждена о возможной неэффективности средств контрацепции и понимает суть, и необходимость мер предосторожности, и подтверждает свое желание применять надежные методы контрацепции. В отдельных случаях рекомендуется получить информированное согласие и с родителей пациентки.

Сколько следует придерживаться запрета на беременность после окончания приема Роаккутана?
Расчет рекомендуемого после окончания лечения срока обязательной контрацепции основан на данных о периоде полувыведения Роаккутана - так, для выведения 99% препарата из организма требуется время, равное 7 периодам полувыведения. Период полувыведения основного метаболита изотретиноина составляет, в среднем, 29 часов (от 7 до часов, т.е. максимально - 350 часов, или около 15 суток); при этом длительно циркулирующих тератогенных субстанций в организме не образуется. Исходя из этого, срок облигатной контрацепции после окончания лечения продолжительностью в 4 недели, приводимый в Инструкции по медицинскому применению препарата, представляется вполне достаточным. Иногда, только лишь по психологическим мотивам, по мнению ряда авторитетных дерматологов можно рекомендовать пролонгацию запрета на беременность до 2 месяцев после окончания лечения. В случае рецидивов заболевания пациентка без перерывов применяет те же эффективные противозачаточные средства в течение одного месяца до начала повторного курса лечения Роаккутаном, во время лечения и в течение одного месяца после прекращения лечения.

• Если Вы беременны или предполагаете, что беременны
  
• Если у Вас есть заболевания печени или почек
  
• Если Вы кормите грудью
  
• Если Вы принимаете некоторые антибиотики из группы тетрациклинов
  
• Если у Вас есть аллергия на Роаккутан или любой из содержащихся в нем наполнителей
  
• Если Вы принимаете большие дозы витамина А или у Вас в крови повышен уровень триглицеридов или холестерина (разновидность жиров).

Побочные эффекты Роаккутана
Большинство побочных действий Роаккутана зависят от дозы. Обычно побочные действия носят обратимый характер после коррекции дозы или отмены препарата, но некоторые могут сохраняться после прекращения лечения.

Кожа, слизистые: сухость кожи, слизистых оболочек, в т.ч. губ (хейлит), носовой полости (кровотечения), гортаноглотки (охриплость голоса), глаз (конъюнктивит, обратимое помутнение роговицы и непереносимость контактных линз). Сыпь, зуд, эритема лица/дерматит, потливость, пиогенная гранулема, паронихии, ониходистрофии, усиленное разрастание грануляционной ткани, стойкое истончение волос, обратимое выпадение волос, фульминантные формы акне, гирсутизм, гиперпигментация, фотосенсибилизация, фотоаллергия, легкая травмируемость кожи.
Костно-мышечная система:боли в мышцах с повышением уровня КФК в сыворотке или без него, боли в суставах, гиперостоз, артрит, обызвествление связок и сухожилий, другие изменения костей, тендиниты.
Центральная нервная система и психическая сфера: нарушение поведения, депрессия, головная боль, повышение внутричерепного давления, судорожные припадки.
Органы чувств: отдельные случаи нарушения остроты зрения, светобоязнь, нарушение темновой адаптации (снижение остроты сумеречного зрения), редко — нарушение цветовосприятия (проходящее после отмены препарата), лентикулярная катаракта, кератит, блефарит, конъюнктивит, раздражение глаз, отек зрительного нерва (как проявление внутричерепной гипертензии); нарушение слуха на определенных звуковых частотах.
Желудочно-кишечный тракт:тошнота, диарея, воспалительные заболевания кишечника (колит, илеит), кровотечения; панкреатит (особенно при сопутствующей гипертриглицеридемии выше 800 мг/дл). Описаны редкие случаи панкреатита с фатальным исходом. Транзиторное и обратимое повышение активности печеночных трансаминаз, отдельные случаи гепатита. Во многих этих случаях изменения не выходили за границы нормы и возвращались к исходным показателям в процессе лечения, однако в некоторых ситуациях возникала необходимость уменьшить дозу или отменить Роаккутан.
Органы дыхания: редко — бронхоспазм (чаще у больных с бронхиальной астмой в анамнезе).
Система крови: анемия, снижение гематокрита, лейкопения, нейтропения, увеличение или уменьшение числа тромбоцитов, ускорение СОЭ.
Лабораторные показатели: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, снижение уровня липопротеинов высокой плотности, редко — гипергликемия. В ходе приема Роаккутана были зарегистрированы случаи впервые выявленного сахарного диабета.
Иммунная система: местные или системные инфекции, вызванные грамположительными возбудителями .

Перед тем, как начать принимать системные ретиноиды, необходимо соблюдение основных условий:

• Пациентка должна быть проинформирована лечащим врачом о возможных последствиях наступления беременности во время прохождения курса лечения и спустя неполный месяц после его окончания.
• Тест на беременность, проведённый за две недели до терапии, дал отрицательный результат.
• Обследование на беременность проводится только современными методами (исследование ХГЧ в порции утренней мочи).
• Обязательный приём эффективных контрацептивов на протяжении всего курса лечения и полный месяц после его окончания.
• Лечение препаратами на основе изотретиноина начинают на третий-четвёртый день нормального менструального цикла пациентки.

В редких случаях развиваются лимфаденопатия и гематурия / протеинурия. У больных с гипертриглицеридемией (>800 мг%), получающих Роаккутан, существует риск развития панкреатита.

Кератит на фоне лечения Роаккутаном возникает редко и связан, возможно, с синдромом сухих глаз. По этой причине больных, особенно с синдромом сухих глаз, следует наблюдать на предмет развития кератита.

Описаны очень редкие случаи развития бронхоспазма, иногда у пациентов с астмой в анамнезе.

Кому противопоказан Роаккутана

При подозрении на психоневрологические расстройства необходимо проконсультировать больного у специалиста соответствующего профиля до начала приема роаккутана.

нервная система и мозг:

псевдоопухоль мозга, головокружение, сонливость, бессонница, головная боль, вялость, недомогание, парестезия (нарушение чувствительности), судороги, инсульт, обморок, слабость.

эндокринная система:

гипертриглицеридемия, изменения уровня сахара в крови, ускорение дебюта аутоиммунного диабета.

г. Горки (Калужская область)